药物半衰期--药物半衰期

其他 2024-02-22 19:22:37

药物半衰期--药物半衰期

平均消除半衰期(t1/2)是指药物在体内浓度下降到初始浓度的一半所需的时间。半衰期的测定是通过监测药物在体内浓度随时间的衰减来完成的。以下是一些常见的测定药物半衰期的方法: 核药,又称放射性药物,是指含有放射性核素供医学诊断和治疗用的一类特殊药物。作为一种新型医学手段,在临床诊疗中发挥着巨大作用。由于很多核药的半衰期短,尤其是诊断性核药的半衰期从几十分钟到几个小时不等,对其生产、贮存、配送提出了极高要求。 之所以能够起到这样的作用,与他达拉非本身的药物特性息息相关。对比西地那非,伐地那非等同类药物,他达拉非的独特性在于,它的药物半衰期远远超过其他同类药物,其他药物的药物半衰期在4到6小时左右,通常用药后8到10小时药物就不再起效了,而他达拉非的药物半衰期长达17小时,最长药效持续时间可长达36小时。 每一种药物都有其特定的半衰期,而用药次数也是根据药物半衰期而定的。因此,患者需要按照规定的用药次数规律用药,避免漏服或少服药物。 脂化多肽和蛋白通常通过皮下给药,可在注射部位形成可逆非共价多聚体。这些非共价多聚体的作用就像一个贮库,延迟从注射部位到血液的转移。举个案例,与静脉注射相比,皮下depot的形成几乎可以使liraglutide的半衰期增加一倍[9]。而一旦药物分子进入血液,与白蛋白的结合就会成为延长半衰期的主要机制。 例如,供应链就是影响核药销售的关键因素之一。与普通的药物可以长时间保存不同,核药中核素半衰期非常短,导致核药保质期可能只有几天。 血药浓度测定:最常见的方法是通过采集血液样本,并在不同的时间点测定药物的浓度。这些样本通常在药物给药后的一系列时间点采集,包括给药后的几个半衰期。药物浓度与时间的数据点可以用于拟合消除动力学模型,从而计算半衰期。一相指数衰减模型:如果药物的消除过程可以用一相指数衰减模型描述。多相指数衰减模型:如果药物的清除过程不仅有一个相,而是包括多个相,可以使用多相指数衰减模型。在这种情况下,半衰期通常是所有相的平均值。药物浓度随时间的图表:绘制药物浓度随时间的曲线图,通过观察曲线的形状和斜率,可以初步估计药物的半衰期。如下图: 2017年,司美格鲁肽注射剂在美国获批,用于治疗2型糖尿病,随后新增了减重适应症。司美格鲁肽由于其长半衰期(皮下给药后约7天)和更加高效成为SNAC口服给药较理想的候选药物。司美格鲁肽结构如图所示,其肽主链是由酵母发酵产生的,26号位赖氨酸使用亲水性间隔剂和C18脂肪二酸修饰,以增加与白蛋白的亲和力,避免药物被肾脏快速清除,延长药物半衰期。8号位丙氨酸被α-氨基异丁酸取代,以抵抗DPP-4的降解。34号位使用了精氨酸取代赖氨酸,以确保只能连接一条脂肪二酸侧链,提高侧链的稳定性。 实验室研究人员张宇轩主要从事操作加速器制备核素,他介绍,实验室目前以制备短半衰期核素为主,并通过大量实验研发短半衰期放射性药物,同时针对帕金森病、阿尔兹海默症、药物依赖等开发多种探针的成像分析方法。 同期,诺和诺德公司启动了GLP-1药物的临床试验,先是做出了利拉鲁肽,后来又创造了司美格鲁肽,这两款药物的迭代目标都是不断延长GLP-1分子半衰期:利拉鲁肽达到每日给药一次,司美格鲁肽继续进化,将半衰期延长至一周。 然而,虽然艾塞那肽有效时间足够长,半衰期比天然GLP-1长了不少,但艾塞那肽的半衰期也只有个小时,还是不够好。因此,药厂们又开始继续研发,能不能延长半衰期就成了GLP-1类药物能不能走得更远的关键因素。 多肽的半衰期特别短、不稳定且容易经肾脏清除,作为PDC药物最重要的一环,为了更好的成药性,需要对多肽的结构进行优化。比如提高细胞膜的穿透性、化学和酶水解的稳定性,减少肾脏清除率以实现药物更好的被患者吸收利用。想要实现这些特性,就需要我们对多肽进行改造而不是直接用天然氨基酸组成的线性肽。 核素的放射性和半衰期,注定了核药的开发与市场布局与一般药物不同,对于我国的核药企业来说,开发难点在于以下几点: 核素的放射性和半衰期,注定了核药的开发与市场布局与一般药物不同,核药领域有着进入壁垒高、行业集中度高的特点。 一方面,由于原料特殊,核药的生产、研发和经营,均受到国内不同政策监管,复杂与严格程度均远高于普通药品。另一方面,放射性核素不仅仅有放射性,同时还有区别于其他药物的特定半衰期、辐射自分解及不稳定性等特性,使得其对于物流配送有着极高的要求。 核素的放射性和半衰期,注定了核药的开发与市场布局与一般药物不同,再加上原材料获取和管理上存在的障碍,核药赛道可谓门槛高筑。 聚乙二醇洛塞那肽通过聚乙二醇化增加药物的相对分子质量,从而减少肾脏滤过,实现长效化。艾塞那肽微球通过载药微球,延长药物在体内的释放时间而达到长效化的目的。鸿运华宁试图通过串联GLP-1多肽类似物和GLP-1R单抗的融合蛋白来延长半衰期,目前Glutazumab降糖适应症已能达到每两周甚至每月给药一次,该药目前处于3期临床。 该药物的一大优点在于:体内半衰期在1周左右,因此能实现一周给药一次。凭此,“一周打一次”的司美格鲁肽迅速取代了上一代降糖药,并于2021年4月在我国上市。 ·之前>4周或>5个半衰期内接受过化疗或生物治疗(包括单克隆抗体),或连续或间歇接受小分子治疗或任何其他研究药物; 首先,阿奇霉素的半衰期特别长。半衰期是药物的一个很重要的特性,它直接的意思是表示血液里药物浓度下降一半的时间,这个数字能反映药物进入人体后,到逐渐排出体外的时间长短。也就是说,半衰期越长的药物,在体内停留的时间越长,那么发挥作用的时间也越长。我们通常使用的一些抗生素,比如青霉素类、头孢菌素类药物,半衰期一般只有1-2小时,而阿奇霉素半衰期要达到50多小时,所以,它在体内停留的时间会比较长。即使每日1次给药也能保持有效浓度。 这主要取决于具体的药物。其中主要的指标就是药物的半衰期。半衰期是指,药物在体内的浓度(血药浓度)被代谢降低到最初50%的浓度所需要的时间。 核药物的半衰期较短,如果过长将会对病人造成较大的辐射量。因此,诊断用核药物在临床上的应用往往只有10分钟到数个小时,而治疗用核素则只有数天。因此,核素在临床上的应用,对物流运输以及存放条件都提出了更高的要求。 半衰期的测定通常需要在多个时间点采集血样,因此是一项耗时的实验。实验设计需要考虑到给药方案、采样时间点和分析方法的选择,以确保可靠地测定药物的半衰期。 2.首次给药前4周内接受过化疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤药物治疗,除外以下几项:亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内;口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内(以时间长的为准);有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前2周内。 对于起效迅速和消除半衰期相对较短的药物,通常推荐治疗后随访期至少五个半衰期。另外,最后一次使用研究药物的30天内,无论任何原因导致的死亡,也要求报告。对于半衰期特别长或伴有已知或可疑的迟发性毒性(如核苷类似物、基因治疗或细胞移植)的药物,应确保有更长的治疗后观察期,以符合方案指定的AE报告要求。有些化合物(例如双膦酸盐)的生物半衰期为若千年,这些化合物的研究后监测期将长于五个半衰期。